Farmacovigilanza: scienza o burocrazia?

Ivor Ralph Edwards1 e Giampaolo Velo2
1 Senior advisor Uppsala Monitoring Centre, 2 Università di Verona
In sito http://www.farmacovigilanza.eu/

Di che cosa stiamo parlando?

Per iniziare vale la pena di considerare come viene usata la parola “burocrazia”.

Secondo Google definitions, burocrazia ha quattro significati:

  1. Sistema di governo nel quale la maggior parte delle decisioni importanti sono prese da funzionari di stato più che da rappresentanti eletti
  2. Stato o organizzazione governata o gestita in maniera burocratica
  3. I funzionari in una burocrazia, considerati come un gruppo o una gerarchia
  4. Procedure amministrative eccessivamente complicate

La ragione di questo incipit è di sottolineare come la burocrazia riguardi l’amministrazione e miri ad assicurare che tutte le funzioni seguano regole definite. Un termine simile è governance. E’ l’ultima definizione che ci ricorda come tali sistemi possano diventare troppo pesanti e vincolarci in regole dettagliate per ogni cosa, regole che possono non essere state decise con saggezza. In sintesi una procedura operativa standard (SoP) è uno dei set di regole che compongono la burocrazia e il suo scopo è che se uno la segue raggiungerà alla fine lo stesso risultato desiderato ogni volta.

Se, tuttavia, il risultato è mal definito, nessuna dose di buona governance potrà assicurare il successo.

Allo stesso modo, la parola “scienza” è definita da Google come:

  1. L’attività intellettuale e pratica che riguarda lo studio sistematico della struttura e del comportamento del mondo fisico e naturale attraverso l’osservazione e la sperimentazione
  2. Un’area particolare della scienza
  3. Un corpo di conoscenze organizzate in maniera sistematica su un particolare soggetto.

La parola “sistematica” è importante nella scienza e significa operare secondo un piano o una logica, soggetta a confermare o smentire una sperimentazione. Comprendere la scienza significa anche comprendere le sue relazioni e la sua struttura. L’essenza della scienza è il cambiamento, muovendosi dalle ipotesi alla sperimentazione, a nuove conoscenze attraverso l’induzione/deduzione e a nuove ipotesi. E’ un processo iterativo che può non avere mai fine.

Una prospettiva semplicistica della burocrazia rispetto alla scienza, è che la prima funziona basandosi su regole con l’obiettivo di essere efficiente, con la rimozione degli errori, mentre la scienza è interessata a testare le regole e, usando la sperimentazione, a identificare errori o carenze. La burocrazia è utile per la governance per assicurare che siano mantenute le migliori pratiche. La scienza è utile per determinare quali siano le migliori pratiche.

Che cos’è la salute pubblica?

La salute pubblica ha una lunga tradizione nello sviluppo di regole efficaci nell’assicurare che tutti gli aspetti considerati necessari per la buona salute in una popolazione siano rispettati: un esercizio di burocrazia. L’epidemiologia si è sviluppata come uno strumento scientifico fondamentale per fornire le prove alle azioni normative attinenti alla salute.

Sono le grandi preoccupazioni per la salute pubblica che hanno portato i governi a sorvegliare qualità, sicurezza ed efficacia dei nuovi farmaci. Negli anni, si è sviluppata una regolamentazione dei farmaci in commercio. I primi studi su un nuovo farmaco (studi da fase 1 a fase 3) richiedono una buona governance non solo per ragioni etiche, logistiche e legali ma anche per ragioni scientifiche. Gli iter burocratici che sono stati sviluppati dall’ICH e da altri ci hanno consentito di capire molto di ciò che è importante riguardo all’efficacia e al rischio che può associarsi a un nuovo farmaco, evitando nello stesso tempo rischi non necessari ai pazienti.

Noi sappiamo sempre di più su sistemi del corpo isolati e infatti cerchiamo di isolare i sistemi all’interno del corpo quando sottoponiamo a test i farmaci per rimuovere le variabili e ridurre il rumore di fondo negli esperimenti.

La riduzione del rumore di fondo è molto importante per iniziare a capire se un farmaco funziona e allo stesso tempo per valutare un dato numero di ipotesi riguardo alla sua azione nel corpo: la nostra speranza è avere un farmaco che funzioni nel modo che ci suggeriscono le nostre conoscenze attuali.

Nell’uso clinico quotidiano, nelle situazioni non sperimentali, tuttavia la complessità e l’interazione tra farmaci, corpo e malattia può produrre nuovi dati/esiti.

Che cos’è oggi la Farmacovigilanza?

La pratica della farmacovigilanza è andata in parallelo a quella della farmacologia clinica e allo sviluppo dei prodotti medicinali: è una nuova scienza che si è evoluta nell’arco di 5 o 6 decadi. Noi sappiamo che il corpo umano è molto complesso e che noi non conosciamo con certezza molte delle funzioni corporee, di sicuro non conosciamo i dettagli delle interazioni all’interno del corpo, o con il corpo e la malattia o sostanze chimiche introdotte dall’esterno, inclusi i farmaci.

La farmacovigilanza inizia quando un farmaco viene somministrato e si propone di rispondere alla questione: “Il farmaco funziona in tutte le situazioni e in tutte le persone nel modo che noi ci aspettiamo?”. Ci sono anche domande secondarie: “Perché il farmaco non agisce come atteso?”, “Che cosa possiamo fare noi riguardo a ciò?”.

Questo potrebbe essere un importante tema di salute pubblica, ma più spesso sono temi che riguardano una minoranza di pazienti, talvolta gruppi molto piccoli di pazienti.

Dopo il disastro della talidomide, fu il professor David Finney a proporre l’idea della farmacovigilanza per trovare nuovi possibili pericoli causati dai farmaci quando usati nella pratica clinica corrente.

Questo perché era chiaro che gli studi controllati e randomizzati sui farmaci erano inadeguati per identificare tutti i rischi che si possono avere quando i farmaci sono usati nella pratica clinica. L’obiettivo principale era usare le segnalazioni dei medici che ritenevano che un loro paziente avesse avuto una reazione avversa da farmaco e riunirle insieme creando un database globale. La valutazione dei casi da parte di esperti, insieme e singolarmente, usando dati addizionali e l’esperienza in farmacologia e clinica medica avrebbero dovuto portare a ipotesi per definire le azioni successive. Fin dall’inizio perciò la motivazione primaria per la farmacovigilanza era l’essenza della scienza: l’ipotesi.
D’altra parte era chiaro anche che i governi che avevano un’importante responsabilità per la salute pubblica e per la registrazione di farmaci sicuri ed efficaci sul mercato sarebbero stati molto interessati alle ipotesi di rischio e alla loro successiva analisi e interpretazione ai fini della salute pubblica. Inoltre le aziende farmaceutiche hanno pure un grande interesse all’argomento delle conseguenze sulla salute pubblica dei farmaci che producono. Esse non vogliono essere responsabili dei pericoli per la salute dei malati e sopportano le conseguenze delle cause legali e i pagamenti se c’è una prova legale di negligenza, qualunque possa essere la ragione o la causa.

Per questi motivi non è sorprendente che ci si sia concentrati sull’assicurare che gli avvisi tempestivi riguardo ai possibili effetti avversi dei farmaci siano al centro dell’attenzione, soprattutto se il numero dei pazienti danneggiati è ampio e il danno è più grave. Da quando l’epidemiologia è il più importante strumento di salute pubblica, questa è stata usata come farmacoepidemiologia per dimostrare il rischio.

Così non è sorprendente che si sia sviluppata una burocrazia attorno al modo in cui questi obiettivi vengono raggiunti.

La standardizzazione è un processo burocratico molto utile per le definizioni e per le checklist di qualità dei dati e loro gestione, ma l’analisi dei dati dovrebbe rimanere un processo flessibile condotto da persone adeguatamente qualificate. La possibile fiducia burocratica posta sui cosiddetti algoritmi per trovare la conoscenza è ragionevole per identificare tipi già definiti in precedenza di reazioni avverse, singole o in cluster, in qualunque modo siano presentati i dati e a livelli predefiniti di differenza (disproporzionalità). Ma essi non trovano reazioni avverse o altre informazioni che non siano precisamente predefinite, così non possono identificare gli eventi avversi nuovi e inattesi – si intende per l’uomo! Né possono trovare ogni cosa a causa dei limiti di sensibilità.

A causa della quasi inevitabile crescita della burocrazia predetta dal filosofo e sociologo tedesco Max Weber (vedi i suggerimenti alla lettura alla fine dell’articolo), la farmacovigilanza è diventata un esercizio di salute pubblica con ampi sviluppi di supporto burocratico. Sia le agenzie regolatorie sia le aziende farmaceutiche vogliono dimostrare che esse fanno tutto ciò che possono per assicurare che tutte le segnalazioni di reazioni avverse che ricevono vengano raccolte, registrate, unite e che il tutto si traduca in avvertenze appropriate.

Oggi la farmacovigilanza è stata sopraffatta dalla burocrazia perché anche questi ultimi obiettivi limitati sono pensati per richiedere ampie garanzie di qualità al fine di assicurare una buona governance. Uno dei maggiori difetti in questo approccio burocratico è che la sorgente primaria dell’informazione, cioè i medici, non sono integrati nel sistema né per la quantità né per la qualità delle loro segnalazioni.

  • C’è una considerevole e variabile sottosegnalazione (spesso quantificata attorno al 95%) di sospette reazioni avverse da parte dei medici
  • Le informazioni contenute nella segnalazione spesso non sono di qualità adeguata perché un esperto indipendente possa capire se c’è un sospetto di causalità (quali fattori sono stati considerati nella diagnosi clinica del paziente).

Accettare almeno una delle due affermazioni come vera significa che il fondamento della farmacovigilanza merita attenzione e che l’attuale sistema di governance è inadeguato se non sbagliato. La burocrazia è conservatrice e le regole sono ormai definite, ma le regole in questo caso sono state mutuate da quelle per la segnalazione di sospette reazioni avverse da parte dell’industria con necessità di molte spese e risorse.

Non sarebbe meglio fare una valutazione dell’attuale sistema di segnalazioni e della sua performance e poi provare nuovi approcci con un metodo scientifico per ottenere risultati migliori? Si potrebbe pensare di migliorare i sistemi di comunicazione per i medici di base e per i pazienti perché segnalino, con un importante passo avanti.
Tale lavoro è già in corso ma come potremo capire se i cambiamenti apporteranno differenze significative senza un protocollo di ricerca per il cambiamento e senza che i fattori chiave di successo vengano condivisi e valutati?

Una cosa è certa: un approccio burocratico manterrà lo status quo che noi sappiamo avere difetti.

  • Il ricorso alla farmacoepidemiologia come modo per provare la non causalità è logicamente scorretto
  • Le modalità di comunicazione di conoscenze utili sulla sicurezza e l’efficacia dei farmaci sia ai pazienti sia agli operatori sanitari non sono adatte allo scopo
  • Molti pericoli vengono da errori terapeutici che si possono verificare in ogni momento della catena di attività: dalla diagnosi non corretta dell’indicazione al farmaco, all’aderenza al farmaco da parte del paziente, a situazioni collaterali che interferiscono con queste attività.

Le precedenti tre affermazioni mirano a sottolineare che gli approcci di salute pubblica “bottom-down” (dall’alto al basso) per la farmacovigilanza sono limitanti. Per molti rischi segnalati la loro relativa rarità li rende molto meno probabili come causa rispetto ad altre condizioni di malattia. La dimensione del campione di molti studi non ha la potenza statistica per riconoscere cause rare di rischio.

La farmacoepidemiologia si occupa di probabilità relative e per gli operatori sanitari sarebbe molto utile nelle loro considerazioni diagnostiche e di scelta di terapia conoscere quali siano le probabilità relative. In più le segnalazioni di farmacovigilanza insieme alle informazioni epidemiologiche dovrebbero dirci molto di più sui gruppi di rischio e sulla loro possibile prevenzione. Ci sono due punti fondamentali: il focus della farmacovigilanza è su singoli individui o piccoli gruppi di persone e questa non è la norma per la salute pubblica, inoltre l’idea che la produzione di benefici dall’attività di farmacovigilanza dipenda dall’incremento delle conoscenze sia dei pazienti sia degli operatori sanitari. Fornire semplicemente informazioni, come nel foglietto illustrativo e nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) del farmaco non è sufficiente. Per una buona pratica in ogni campo occorre una conoscenza approfondita e una comprensione adeguata. Perché questa sia realizzata è essenziale usare le migliori tecniche di comunicazione e la migliore tecnologia. Ciò è particolarmente vero in un campo che cambia rapidamente come quello dei farmaci.
Un altro modo in cui la burocrazia può essere di aiuto è di assicurare che siano fatti tutti gli sforzi per comunicare informazioni clinicamente utili agli operatori sanitari e ai pazienti nel modo più utile. Non ci sono oggi linee guida che rendano le istituzioni responsabili per fornire informazioni agli operatori sanitari, che lo facciano al loro meglio e che aiutino anche a comprenderle. La burocrazia produce sempre più informazioni e il sovraccarico di informazioni riduce l’acquisizione di conoscenze e il pensiero critico.