Farmaci Equivalenti e bioequivalenza in dieci punti o quasi

[Modificato da un articolo di David Coletta medico di MG e Co Direttore Dipartimento Interaziendale per la continuità nell’assistenza (Empoli) e di Saffi Giustini Medico di MG SIMG (Pistoia)]

1) Il farmaco “generico” (introdotto dall’art. 130, comma 3 della L. 28.12.1995, n. 549) è una specialità medicinale definita come “essenzialmente simile” ad un prodotto il cui brevetto è scaduto, e del quale imita la formulazione, ed è quindi costituito dalla stessa composizione quali-quantitativa di principio/i attivo/i e da una forma farmaceutica equivalente. Il termine “Generico”, si è dimostrato infelice perché percepito dal pubblico come una sorta di rimedio passepartout: simile, ma non uguale a uno o più medicinali indicati per la stessa patologia. Per questa ragione i prodotti “generici” sono stati ridefiniti “medicinali equivalenti” (L. 149 del 26 luglio 2005). Inoltre, nello spirito del codice comunitario concernente i medicinali per uso umano (Dlgs 24 aprile 2006, n. 219), le “specialità medicinali”, sono state ridefinite medicinali, con lo scopo di evitare l’attribuzione di caratteristiche particolari al termine “specialità”. I medicinali equivalenti sono registrati e commercializzati con la denominazione comune internazionale del principio attivo seguito dal nome del produttore (titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio) e devono avere un prezzo inferiore di almeno il 20% rispetto a quello del prodotto innovatore o brand (con nome di fantasia).

Poi esistono i generici/equivalenti, con nome di fantasia; questi come li consideriamo?

2) L’equivalenza dei medicinali generici ai farmaci di marca viene stabilita dalle Agenzie nazionali dei farmaci (per l’Italia l’AIFA) sulla base di Linee guida e di procedure definite da normative uniformi in tutti i Paesi europei. I farmaci generici sono registrati per la stragrande maggioranza con procedura di mutuo riconoscimento.

Ciò significa che lo stesso generico-equivalente è presente, poichè registrato sulla base dello stesso dossier di bioequivalenza, in tutti i Paesi europei. L’equivalenza è valutata caso per caso dopo attenta analisi di un dossier presentato da ogni singola Azienda farmaceutica contenente dati relativi alla purezza del medicinale e alla sua equivalenza terapeutica in termini di biodisponibilità, vale a dire in relazione alla quantità, alle concentrazioni e al tempo di permanenza del farmaco nel plasma.

3) In biologia, ma anche in chimica, in fisica e in ogni attività umana, non può esserci qualcosa perfettamente uguale (identico) a qualcos’altro, perché i fenomeni naturali sono soggetti a variabilità più o meno ampia per cui, in un qualsiasi soggetto, l’orecchio destro non è – e non può essere – uguale al sinistro, ma ne è essenzialmente simile.

Tralasciando le problematiche concettuali, quella da risolvere, con metodologia statistico-matematica, è definire i limiti entro i quali due “oggetti” (cellule, farmaci, concentrazioni bio-umorali etc.) possono considerarsi essenzialmente simili.

4) Due specialità medicinali, per essere perfettamente uguali, devono essere licenziate dallo stesso impianto di produzione; avere un’identica composizione in princìpi attivi (i quali devono avere la stessa granulometria e non devono presentare significative differenze percentuali in termini di eventuali polimorfi) ed in eccipienti; essere state sottoposte alla stessa lavorazione tecnologica.

Questo significa che il medicinale definito equivalente (ex generico) non è mai perfettamente uguale al prodotto imitato, ma “essenzialmente simile”.

Tuttavia, le differenze non sono tali da comportare risultati terapeutici significativamente differenti nella popolazione. In altri termini, il medicinale equivalente è, per definizione, terapeuticamente equivalente al prodotto imitato.

5) Anche i prodotti in co-marketing soggiacciono allo stesso problema. Non è detto che la simvastatina commercializzata in Italia sotto vari nomi commerciali sia prodotta nello stesso stabilimento, per cui anche tra Sivastin e Sinvacor (ad esempio) deve essere stabilita la bioequivalenza (a meno che non provengano dalla stessa linea di produzione). Così come tra Aulin, Nimenol, Ledoren, Sulidamor ecc. che sono sì prodotti brand ma fatti da aziende diverse e quindi con bioequivalenza da verificare.

Per questi prodotti copia, in commercio prima della normativa del 1995, non doveva essere dimostrata la bioequivalenza – che nessuno ha mai studiato – ma sono stati abbondantemente prescritti dai medici in modo interscambiabile senza eccepire alcuna problematica.

Il problema non è quindi, come molto semplicisticamente viene posto, tra Nimesulide Teva, Dorom Doc etc verso l’Aulin, ma fra tutte le nimesulidi tra loro. E se l’Aulin fosse prodotto in due stabilimenti diversi, anche tra Aulin e Aulin.

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6) L’equivalenza terapeutica tra due prodotti può essere dimostrata mediante ricerche cliniche comparative, effettuate su gruppi di pazienti con precisi disegni sperimentali. Nel caso di prodotti generici, la loro equivalenza terapeutica con i prodotti brand imitati può essere dimostrata in modo indiretto (senza una nuova sperimentazione clinica) mediante studi di bioequivalenza. Due prodotti farmaceutici sono considerati bioequivalenti quando i loro profili concentrazione-tempo, ottenuti con la stessa dose somministrata, sono così simili che è improbabile producano differenze rilevanti negli effetti terapeutici e/o avversi.

Il problema è, appunto, simili quanto. Se lancio una moneta 100 volte, mi aspetto che esca 50 volte testa e 50 volte croce; ma se mi esce 49 volte testa e 51 volte croce, la moneta è truccata? Il buon senso ci dice di no e che la differenza è dovuta al caso. Ma se il rapporto fosse 40 a 60 o 45 a 55? Insomma quanto deve essere al massimo una differenza per essere dovuta al caso? Di questo si occupa la statistica, con media, errore standard e intervallo di confidenza.

7) I test di bioequivalenza sono basati sul confronto statistico di parametri farmacocinetici che caratterizzano la biodisponibilità dei due prodotti: generalmente vengono usati i parametri AUC (Area sottesa alla curva), Cmax (concentrazione massima) e tmax (tempo massimo di esposizione). Una formulazione da testare e una formulazione standard di riferimento sono definite bioequivalenti se si può determinare, con un buon livello di confidenza, che la differenza tra le loro biodisponibilità rientri in un intervallo predefinito come “intervallo accettabile” di bioequivalenza, convenzionalmente ritenuto compatibile con l’equivalenza terapeutica. In pratica, i test di bioequivalenza consistono nel dimostrare che le differenze di biodisponibilità, che inevitabilmente esistono tra due prodotti essenzialmente simili, non superino un certo intervallo di variazione.

8) Quindi, bioequivalenza significa equivalenza media di due farmaci aventi profilo di biodisponibilità accettabilmente simile (compreso, come intervallo di confidenza non come singolo valore, e neppure come valore medio, nel range di circa il 20% in più o in meno del rapporto tra le aree sotto la curva (AUC) del generico e dell’originatore, ma soprattutto non come quantità del farmaco o efficacia terapeutica! In realtà già una differenza di concentrazione del 3-4% determina la fuoriuscita dell’intervallo di confidenza dai limiti stabiliti mentre l’equivalenza terapeutica è un parametro presunto in base ad una bioequivalenza media compresa nei parametri di accettabilità.

9) Con un accordo internazionale (non l’AIFA o il Ministero della Salute ma anche EMA, AFPASS, FDA etc etc), si è individuato l’intervallo di confidenza accettabile di bioequivalenza adeguato a confrontare la biodisponibilità del prodotto test con quella del prodotto standard.

Tale intervallo di confidenza è fissato nel range 0,80-1,25, quando si considera la media dei rapporti individuali tra la AUC della formulazione assoggettata a test e quella della formulazione di riferimento; oppure è fissato entro il range ± 0,20 quando si utilizza la differenza tra parametri normalizzata per il parametro della formulazione standard; il livello di confidenza è generalmente fissato al 90%. Come possiamo ben capire è molto diverso dalla ruota equivalente della favola, con un diametro di 80 cm contro quello di 100 della ruota brand. Il valore ± 20% è stato scelto perché i fenomeni biologici (come il lancio delle monete) sono variabili, infatti, due unità posologiche dello stesso farmaco, somministrate a due differenti soggetti o in diversi momenti, danno curve di biodisponibilità differenti entro un range del ± 20% (anche Aulin contro Aulin in persone diverse!).

Insomma, se somministro Aulin a 10 persone diverse la variabilità dell’AUC deve essere, nelle 10 persone, entro il limite del 20% in più o in meno, perché – per fortuna – siamo individui biologicamente ciascuno diverso dall’altro e quel che vale per le nostre cellule non è detto che valga anche per le cellule di un altro.

Nella realtà la variabilità è molto minore ma – come dice la saggezza popolare – nel più ci sta il meno.

10) Un problema serio (stranamente fuori da ogni discussione e considerazione sul tema) consiste nel fatto che i test di bioequivalenza sono fatti tra il singolo prodotto generico ed il prodotto brand. Questa situazione non garantisce che due o più generici dello stesso brand siano tra loro bioequivalenti.

Per esempio, supponendo che un generico abbia una biodisponibilità (AUC)+15% ed un secondo generico una biodisponibilità –15%; entrambi sono bioequivalenti rispetto allo standard che imitano, ma non sono tra loro bioequivalenti.

E’ innanzitutto necessario distinguere due aspetti fondamentali: da un lato la compliance del paziente, in particolare popolazioni fragili come gli anziani politrattati, per il quale il cambio della confezione di farmaco tra diversi titolari AIC può rappresentare un problema; dall’altro il tema più prettamente scientifico e tecnico. L’ipotesi sopra menzionata (punto 10) apparentemente corretta, non trova riscontro nella metodologia e nel disegno sperimentale adottato per gli studi di bioequivalenza. L’esempio suggerito si fonda su un assunto inesistente: la valutazione comparativa di biodisponibilità tra due unità posologiche equivalenti farmaceuticamente e somministrate con la stessa via di somministrazione, non prende in considerazione il singolo parametro AUC accostando i dati, singoli o medi che siano, rilevandone così differenze o uguaglianze.

I dati relativi a Cmax e AUC, in accordo con le linee guida di EMA, debbono essere sottoposti prima di tutto ad una analisi biometrica accurata come l’analisi della varianza. Questo test, robusto dal punto di vista biometrico ed estremamente sensibile, permette di individuare differenze tra i due gruppi di trattamento evidenziando possibili differenze statisticamente significative. Laddove vengano evidenziate differenze tra i due gruppi di trattamento, le due formulazioni sono considerate non bioequivalenti e quindi non autorizzabili all’immissione in commercio come farmaci generici. EMA ha ritenuto comunque necessario richiedere, anche in presenza di un risultato dell’analisi della varianza che non abbia dimostrato differenze tra i due trattamenti, una verifica ulteriore dei dati relativi a Cmax e AUC, richiedendo che gli stessi vengano sottoposti ad un ulteriore test di verifica per garantire l’equivalenza fra le formulazioni in studio.

Il test richiesto è noto come “quoziente T/R”, dove T sta ad indicare il farmaco test (generico) mentre R indica il farmaco di riferimento (Originatore). Il quoziente prevede che al numeratore vengano posti tutti i valori sperimentali di Cmax oppure di AUC del farmaco test (T) mentre al denominatore vengono posti tutti i valori sperimentali di Cmax oppure di AUC del farmaco di riferimento (R).

Laddove la bioequivalenza sia perfetta (evento quanto mai improbabile in biologia) il risultato del quoziente sarebbe uguale a 1. Il risultato nella realtà sperimentale è quasi sempre diverso da 1: molto vicino a 1 nel caso di farmaci bioequivalenti ovvero lontano da 1 nel caso di farmaci non bioequivalenti. Evidentemente non è possibile trarre una attendibile valutazione di bioequivalenza limitando l’osservazione al risultato aritmetico di un paziente. Per questa ragione vengono calcolati i limiti di confidenza al 90% del valore di questo quoziente (nel caso di farmaci con un basso indice terapeutico verranno calcolati i limiti confidenza al 95%) . Per limite di confidenza al 90% si intende che se ripetessimo lo stesso esperimento per 100 volte, otterremo gli stessi valori sperimentali nel 90% delle repliche.

A questo punto avremo il risultato del quoziente T/R e la variazione +/- dell’intervallo di confidenza al 90% rispettivamente per Cmax e AUC. La variazione del limite di confidenza è la fotografia della variabilità biologica del dato, elemento sempre presente in tutti i dati sperimentali di ricerca clinica.

Abbiamo detto in precedenza che due farmaci bioequivalenti hanno un valore del quoziente T/R molto vicino a 1 e lo stesso si applica all’intervallo rappresentato da T/R +/- IC 90%.

Quanto deve essere vicino a 1 questo intervallo (T/R +/- IC 90%) per poter affermare che i due farmaci sono bioequivalenti?

EMA ha stabilito un limite preciso all’interno del quale deve restare l’intervallo rappresentato dal quoziente T/R e il suo intervallo di confidenza al 90% . Questo strumento biometrico prevede che l’intervallo citato non possa superare il valore minimo di 0,8 ed il valore massimo di 1,20. L’intervallo rappresentato dal quoziente T/R +/- IC90% per Cmax e AUC non può essere più ampio di questo intervallo, pena la non bioequivalenza. È evidente che due farmaci bioequivalenti avendo un risultato del quoziente T/R +/- IC90% vicino a 1 resteranno all’interno di questi limiti mentre un quoziente T/R +/- IC 90% lontano da uno supererà i limiti previsti evidenziando la non bioequivalenza.

Per concludere, i dati sperimentali di bioequivalenza vengono sottoposti ad una analisi biometrica rigorosissima con analisi della varianza e quoziente T/R. La bioequivalenza viene stabilita solo in seguito ad una dimostrazione matematica conseguente ai due test.

È paradossale che solo nel nostro paese la metodologia biometrica di valutazione dell’esperimento di bioequivalenza, adottata da decenni soprattutto per garantire nel modo migliore l’attendibilità dei risultati, sia stata deformata nei suoi contenuti e piegata inspiegabilmente per supportare esattamente il contrario.

11) Per i farmaci con indice terapeutico modesto si rimanda alle linee guida EMA sulla bioequivalenza e sulle considerazioni espresse sopra. Esiste infatti una specifica linee guida per la conduzione degli studi di bioequivalenza in particolari categorie di farmaci con indice terapeutico ristretto, dove già l’EMA impone conseguentemente intervalli differenti: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500002963.pdf, se non addirittura le cosiddette “individual product-specificmguidance on demonstration of bioequivalence ”http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2014/12/WC500179395.pdf

E’ possibile quindi affermare che la metodologia utilizzata attualmente negli studi di bioequivalenza, consente di stimare la “bioequivalenza media” e la “bioequivalenza di popolazione” ma non consente di valutare la “bioequivalenza individuale”.

In base a questa considerazione il medico e il paziente che utilizzino un farmaco “bioequivalente” possono aspettarsi un risultato terapeutico “mediamente equivalente” nella popolazione complessiva degli utilizzatori, ma non è possibile fornire informazioni circa la probabilità che la risposta del singolo paziente alle due formulazioni diverse (farmaco di riferimento e generico bioequivalente) sia la stessa. Il problema è particolarmente rilevante per i farmaci destinati ad uso continuativo e caratterizzati da un modesto indice terapeutico. Pur rimanendo quindi valido genericamente, il concetto di sostituibilità tra il farmaco di riferimento e un farmaco generico bioequivalente è evidente come possa essere importante per il medico conoscere, per i singoli prodotti, il range di scostamento dei parametri di confronto onde poter eventualmente scegliere il prodotto che più si avvicina a quello di riferimento.

Ogni paziente presenta una variabilità biologica ergo nessun paziente è la copia esatta di un altro.

Se si interpreta in modo rigoroso questa lapalissiana osservazione, come si deve comportare un medico di fronte a un soggetto iperteso: applica i protocolli internazionali frutto di un consenso internazionale (e fondati su ricerche cliniche “ … di popolazione….) oppure si predispone ad una creazione estemporanea sulla base del fatto che questo paziente è diverso dal prossimo iperteso che si troverà davanti?

La realizzazione di studi clinici, nei quali il campione sperimentale è statisticamente giustificato, il metodo sperimentale rigoroso, i risultati attesi descritti e la metodologia di valutazione stabilita a priori, permette proprio di evitare questi errori legati alla variabilità biologica degli esseri viventi ed ha permesso alla medicina di raggiungere i risultati strepitosi che ha ottenuto.

L’evento raro e inatteso esiste, un errore è spiegare l’insieme riconducendolo ad un evento raro e inatteso.

Tutti gli studi clinici, i protocolli di trattamento e ogni altra applicazione terapeutica si fondano su studi “… di popolazione ….”. Questo è un dato scientificamente indiscutibile.

12) Il problema degli eccipienti. La normativa vigente, basata sul DL 323 del 1996 stabilisce che i generici debbano avere “la stessa composizione quali-quantitativa in principi attivi, la stessa forma farmaceutica e le stesse indicazioni terapeutiche.”. La normativa non prevede la composizione degli eccipienti.

Gli eccipienti sono gli ingredienti “neutri” (farmacologicamente non attivi) di un farmaco. Essi sono aggiunti per diversi motivi: rendere maneggevole un farmaco prescritto a dosi molto basse, sciogliere il principio attivo quando lo stesso deve essere somministrato per iniezione, migliorare il sapore per farmaci ad uso orale e così via.

Alcuni eccipienti possono interferire con la fase di assorbimento del farmaco, rallentandola (sostanze grasse o polimeri), accelerandola (ciclodestrine o salificazioni del principio attivo), inibendola nello stomaco e consentendola solo a livello intestinale (polimeri gastroresistenti). Di questi mezzi si avvale il formulatore per modificare la velocità di assorbimento e quindi in qualche misura la durata d’azione di un farmaco. I medicinali equivalenti non devono necessariamente contenere gli stessi eccipienti del medicinale originatore.

Ciò che deve essere garantito è che il profilo di rilascio del principio attivo dall’originatore e dal medicinale equivalente sia il medesimo. Tale garanzia si ottiene tramite la dimostrazione della bioequivalenza.

Indipendentemente dalla composizione in eccipienti, se il principio attivo è rilasciato alla stessa velocità e nella stessa quantità dal medicinale originatore e dal farmaco equivalente (ossia i due farmaci sono, appunto, bioequivalenti) anche l’azione terapeutica sarà la stessa.

Tuttavia ci sono eccipienti, sia nei farmaci originatori che nei rispettivi medicinali equivalenti, che richiedono cautela nell’uso da parte di alcune particolari categorie di pazienti. La presenza di questi eccipienti in ciascun medicinale, indipendentemente dal fatto che si tratti di un farmaco originatore o di un equivalente, è segnalata nel foglio illustrativo con apposite avvertenze. L’elenco di questi eccipienti è stilato dalla commissione dell’Unione Europea ed è reperibile sul sito internet dell’agenzia regolatoria europea, al quale rimandiamo per approfondimenti:http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/productinfo/3bc7a_200307en.

13) Generici con indicazioni diverse: off-label sì, off-label no … …

Le indicazioni terapeutiche sono identiche al medicinale originatore commercializzato nel Paese da cui parte la procedura di Mutuo Riconoscimento. In tale Paese il prodotto di marca potrebbe non avere tutte le indicazioni che un medicinale contenente lo stesso principio attivo ha in Italia, se l’autorizzazione del prodotto italiano è solo ”nazionale”.

Quando la procedura del generico giunge in Italia è possibile quindi che le indicazioni proposte siano difformi, in genere più limitate, rispetto al corrispondente farmaco di marca presente in Italia.

Queste problematiche sono ben chiarite nella circolare formulata dall’AIFA (prot. STD4/191.P del 16.02.2011), in risposta ad un quesito della Regione Emilia Romagna sulla difformità di indicazione dei diversi medicinali contenenti clopidogrel.

La suddetta Nota riporta infatti che: “(…)  Il Plavix® e i suoi generici non sono un’eccezione in quanto la differenza delle indicazioni terapeutiche è piuttosto la norma nelle procedure europee diverse dalla centralizzata. In questo contesto è possibile rassicurare tutti che la prescrizione di un medicinale al posto di un altro non costituisce una prescrizione off-label perché la sostituibilità di un originatore (esempio Plavix®) con un suo generico si basa sulla documentazione di bioequivalenza e non sull’esecuzione di studi preclinicici e clinici”.