Diabete mellito

Raccomandazioni
Le persone affette da diabete devono ricevere le cure da parte del medico di medicina generale e del team diabetologico, coordinato da un medico diabetologo, comprendente medici, infermieri, dietisti, podologi, professionisti di salute mentale, in grado di mettere in atto un approccio integrato di gestione della malattia, idoneo al trattamento di una patologia cronica. (Livello della prova VI, Forza della raccomandazione B) Tratto da AMDSID Standard italiani per la cura del diabete mellito – 2014

Compiti del medico di medicina generale
• Identificazione della popolazione a rischio aumentato di malattia diabetica tra i propri assistiti.
• Diagnosi precoce di malattia diabetica tra i propri assistiti.
• Identificazione, tra i propri assistiti, delle donne con diabete gestazionale.
• Presa in carico, in collaborazione con le Strutture diabetologiche (SD) per l’assistenza alle persone con diabete mellito, dei pazienti e condivisione del Piano di Cura personalizzato.
• Valutazione periodica, mediante l’attuazione di una medicina di iniziativa, dei propri pazienti secondo il Piano di Cura adottato, finalizzata al buon controllo metabolico e alla diagnosi precoce delle complicanze.
• Effettuazione, in collaborazione con la SD per l’assistenza alle persone con diabete mellito, di interventi di educazione sanitaria e counseling delle persone con diabete rivolti, in particolare, all’adozione di stili di vita corretti e all’autogestione della malattia.
• Monitoraggio dei comportamenti alimentari secondo il Piano di Cura personalizzato.
• Organizzazione dello studio (accessi, attrezzature, personale) per una gestione ottimale delle persone con diabete.
• Raccolta dei dati clinici delle persone con diabete in maniera omogenea con le Strutture per l’assistenza alle persone con diabete mellito di riferimento mediante cartelle cliniche preferibilmente in formato elettronico.

Trattamento del diabete di tipo 2
Le Società scientifiche di diabetologia europea (EASD) ed americana (ADA) hanno appena messo mano ad un aggiornamento del loro position statement EASD-ADA del 2012 sulla gestione dell’iperglicemia nel diabete mellito di tipo 2, pubblicandolo sul numero di gennaio 2015 di Diabetes Care.
Viene confermata e ribadita la necessità di un approccio centrato sul paziente e introdotte una serie di novità sia relative alle new entry nel panorama farmacologico (inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio 2, SGLT2), sia alla rimozione di alcuni paletti per l’impiego di terapie consolidate (la metformina potrà essere somministrata fino a 30 ml/min di filtrato glomerulare). Ridimensionati i rischi di effetti indesiderati, relativi ad alcuni farmaci (è il caso del pioglitazone per il quale viene escluso un rapporto con il cancro della vescica e degli inibitori del DPP-4 per i quali viene tolto l’alert circa i possibili rischi di pancreatite o di carcinoma pancreatico).
Obiettivi terapeutici. Il controllo della glicemia rimane il target principale del trattamento dei soggetti con diabete di tipo 2 naturalmente. Il nuovo documento sottolinea però la necessità di inquadrare questo obiettivo nell’ambito del profilo di rischio globale del paziente, che comprenda lo smettere di fumare, adottare sane abitudini di vita, raggiungimento dei target pressori e lipidici anche utilizzando le statine e, dove necessario, un antiaggregante piastrinico.
Per quanto riguarda l’obiettivo glicemico da raggiungere, questo oscilla intorno al valore del 7- 8 % di emoglobina glicata, ma viene chiaramente ribadita la necessità di una sua personalizzazione. In particolare bisognerà evitare di essere troppo aggressivi nell’anziano, nei pazienti fragili e con più patologie associate, per scongiurare il rischio di crisi ipoglicemiche. Uno stretto controllo glicemico riduce sicuramente le complicanze microvascolari; meno definita rimane invece l’entità del beneficio sulle complicanze cardiovascolari, se non dopo molti anni di migliorato controllo.
Novità farmacologiche. Dalla pubblicazione del 2012, la principale nuova opzione di trattamento è rappresentata dagli inibitori del SGLT2, una nuova classe di farmaci in grado diridurre a glicata dello 0,5-1% rispetto al placebo. Questi farmaci agiscono inibendo il SGLT2 a livello del nefrone prossimale, riducendo in questo modo il riassorbimento di glucosio e favorendone l’escrezione urinaria, fino a 80 grammi al giorno. Hanno un meccanismo d’azione indipendente dall’insulina; per questo possono essere utilizzati in qualunque stadio del diabete di tipo 2 (anche nei soggetti in trattamento insulinico). Ulteriori effetti favorevoli degli inibitori dell’SGLT2 sono l’induzione di un modesto calo ponderale (circa 2 chili, nell’arco di 6-12 mesi), una consistente riduzione dei valori pressori (dell’ordine di 2-4 mmHg per la sistolica e 1-2 mmHg per la diastolica). Determinano anche una riduzione dei valori di acido urico plasmatico e dell’albuminuria.
Tra gli effetti indesiderati si segnalano un aumentato rischio di infezioni micotiche genitali (11% in più nelle donne e 4% in più negli uomini, rispetto a gruppo placebo) e un leggero aumento del rischio di infezioni delle vie urinarie. Questi farmaci hanno un effetto diuretico e possono dunque determinare deplezione di volume; vanno conseguentemente utilizzati con cautela nell’anziano e nei soggetti in terapia diuretica. Possono dare temporanei modesti rialzi della creatininemia e un’aumentata escrezione urinaria di calcio (l’FDA sta monitorando la comparsa di fratture a carico degli arti superiori nei soggetti in trattamento con canagliflozin, dopo il riscontro di un eccesso di casi in trial a breve termine). In alcuni studi, sono stati segnalati modesti rialzi del colesterolo LDL (5%). Questi farmaci risultano meno efficaci infine nei soggetti con filtrato glomerulare inferiore a 45-60 ml/min/1,73 m2.
I trial sulla safety cardiovascolare sono attualmente in corso.
Tiazolidinedioni. Le evidenze scientifiche incamerate in questi ultimi anni hanno gettato acqua sul fuoco relativamente all’ipotesi di un aumentato rischio di cancro della vescica, associato all’impiego di questi farmaci e in particolare al pioglitazone. Questa classe causa aumento di peso ed edemi periferici; è dimostrata un’aumentata incidenza di scompenso cardiaco con il loro uso, come anche quella di fratture ossee (soprattutto nelle donne). Il pioglitazone è disponibile anche come generico.
Inibitori del DPP-4. Un grande studio clinico sul saxagliptin non ha evidenziato né un aumento di rischio, né maggiori vantaggi dall’uso di questo farmaco, in ambito cardiovascolare (ma il follow up era di poco più di due anni), rispetto al placebo. E’ emerso tuttavia il dato di un maggior numero di ricoveri per scompenso cardiaco nel gruppo in trattamento attivo. Un analogo studio di safety effettuato con alogliptin non ha dimostrato un eccesso di rischio cardiovascolare nei pazienti ad alto rischio (il follow up in questo caso era di 18 mesi).
Per tutti gli altri farmaci di questa classe, i trial di safety cardiovascolare sono ancora in corso. Gli esperti delle società scientifica raccomandano nel frattempo prudenza nell’impiego di questa classe di farmaci nei pazienti con preesistente scompenso cardiaco.
Sembra invece definitivamente tramontato l’allarme circa un maggior rischio di pancreatiti o di neoplasie pancreatiche per gli inibitori dei DDP-4 e per gli analoghi del GLP-1, sebbene le linee guida di trattamento suggeriscano prudenza nel somministrarli a pazienti con pregressa storia di pancreatite.
Scelta del trattamento iniziale. La metformina rimane il farmaco di prima scelta nei soggetti con diabete di tipo 2. Il documento appena pubblicato suggerisce che gli attuali ‘paletti’ di funzionalità renale per la prescrivibilità di questo farmaco in vigore negli Sati Uniti (in questo Paese è controindicato nei maschi con creatininemia ≥ 1,5 mg/dl e nelle femmine con valori ≥ 1,4 mg/dl) potrebbero essere fin troppo restrittivi. L’invito è dunque quello ad essere più ‘rilassati’ nelle policy prescrittive, estendendo l’impiego della metformina anche a soggetti con insufficienza renale di grado lieve-moderato, purché stabile e regolarmente monitorata. Un criterio certo per interrompere la somministrazione del farmaco è un filtrato renale al di sotto dei 30 ml/min/m2.
Nei soggetti con controindicazione all’impiego di metformina, la scelta del trattamento iniziale cadrà dei uno dei farmaci di seconda linea.
La scelta sarà comunque limitata dall’eventuale presenza d’insufficienza renale di grado moderato-grave; in particolare, nei soggetti con insufficienza renale non andranno usate le sulfoniluree (in particolare la glibenclamide) per il rischio di ipoglicemie. La scelta migliore in caso di insufficienza renale, secondo gli autori è rappresentata dagli inibitori del DPP-4 da somministrare a dosaggi adeguati alla funzionalità renale (fatta eccezione per linagliptin che non richiede adeguamento posologico).

Terapie di associazione (doppia o tripla). Sebbene gli inibitori dell’SGLT2 siano approvati anche in monoterapia, più frequentemente vengono utilizzati in associazione con metformina e/o altri agenti. Rappresentano dunque una ragionevole opzione terapeutica, secondo gli autori del documento, come terapia di seconda o terza linea. Non esistono al momento studi sull’associazione inibitori SGLT2 e analoghi del GLP-1 per cui, ricordano gli autori, al momento non è possibile emanare una raccomandazione evidence-based al riguardo.
Come già evidenziato nel precedente position paper, una terapia iniziale con l’associazione di metformina più un secondo agente farmacologico, consente di raggiungere più rapidamente gli obiettivi di glicata, rispetto ad una terapia sequenziale. L’approccio della terapia di associazione sin dall’inizio del trattamento dunque andrebbe considerato soprattutto nei soggetti con glicata elevata (viene suggerita la soglia di ≥ 9%).

Terapia di associazione iniettiva. In alcuni pazienti, anche con un’associazione di tre farmaci non si riescono a raggiungere i target di glicata; va dunque considerata l’aggiunta di un’insulina basale. Se anche questo non basta, si può passare alla somministrazione d’insulina basale in associazione a insulina rapida (da una a tre somministrazione ai pasti al giorno) o alle insuline premiscelate in alcuni pazienti selezionati.
Negli ultimi tre anni – ricordano gli autori – è stata dimostrata l’efficacia dell’associare un agonista del GLP-1 (sia gli short-acting, sia le formulazioni settimanali) con un’insulina basale, con il vantaggio di un calo ponderale e di una maggior sicurezza sul fronte delle ipoglicemie.
Gli agonisti del GLP-1 possono essere considerati anche come add-on ad una precedente terapia di associazione di farmaci orali e insulina basale; vanno preferiti all’insulina rapida, nei soggetti obesi o i quelli che non riescono a gestire una terapia insulinica che preveda più somministrazioni giornaliere. Nei soggetti in trattamento con insulina basale e analogo del GLP-1 che non raggiungono i target glicemici, è necessario tuttavia passare ad una strategia di terapia insulinica, secondo lo schema basal-bolus.
In pazienti selezionati, giunti a questo stadio della malattia, l’aggiunta di un inibitore dell’SGLT2 può aiutare a migliorare il controllo glicemico e a ridurre il fabbisogno insulinico. Questo è particolarmente importante soprattutto nei soggetti obesi in terapia con numerose unità di insulina o nei pazienti con grave insulino-resistenza.
Un ruolo nei soggetti con elevato fabbisogno insulinico lo hanno anche le cosiddette insuline ‘concentrate’ (es. U-500 Regular), utilizzate allo scopo di minimizzare il volume di liquido iniettato.
Viene sottolineato infine come resti fondamentale l’importanza del counseling dietetico e sulla attività fisica.
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Tratto da AMD-SID Standard italiani per la cura del diabete mellito – 2014

Sintesi
Normoglicemia a digiuno <110 mg/dl (digiuno = non assunzione di alimenti da 8 h); 2h
dopo carico orale <140 mg dl.
La cura è essenziale non solo per eliminare i disturbi legati all’iperglicemia, spesso assenti, ma per minimizzare il rischio di complicanze croniche. Per questa finalità sono stati individuati i seguenti obiettivi di cura:

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Indicazioni al trattamento con insulina:
Glicemia a digiuno >270mg/dl; perdita di peso consistente, assenza di eccesso ponderale

Obiettivo terapeutico:
emoglobina glicata <7%
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Tratto da AMD-SID Standard italiani per la cura del diabete mellito – 2014

Sulfoniluree
Gliclazide 80 mg cpr, farmaco generico, dose/die 80-240 mg, fascia A.
Glimepidirde Amaryl cpr 2-4-6 mg, dose/die 1-8 mg in mono somministrazione.
• glibenclamide (Gliboral): le cpr si possono ingerire senza masticarle con un po’ di acqua durante i pasti. L’azione ipoglicemizzante delle sulfaniluree può essere aumentata dal dicumarolo e derivati, dagli inibitori delle monoaminossidasi, dai sulfamidici, dal fenilbutazone e derivati, dal cloramfenicolo, dal probenecid, dal feniramidolo e dai salicilati; essa può essere invece diminuita dall’adrenalina, dai corticosteroidi, dai contraccettivi orali e dai diuretici tiazidici. In generale le sulfaniluree se assunte con alcool danno vampate nel 10% dei pz.

Biguanidi
Metformina 500-1000 mg cpr dose/die da 500mg a 3g die. Metforal, Metfonorm, Glucophage: da assumere durante e dopo i pasti. Se il pz dovrà effettuare un esame con mezzo di contrasto iodato, interrompere la metformina 48 ore prima e riprendere 48 ore dopo l’esame controllando funzione renale. Non usare con alcolici.

Glinidi
Repaglinide Novonorm cpr 0.5-1-2 mg; dose /die 3-12 mg in 2-3 somministrazioni: Si
assorbe rapidamente e dopo un’ora raggiunge il picco ematico e ciò rende questo farmaco
indicato nella correzione del picco glicemico post-prandiale.
Repaglinide va assunta 20 minuti prima del pasto; non usare con gemfibrozil o trimetropin; gli induttori del Cyt p450 modificano la concentrazione, quindi monitorare la glicemia se è assunta con erba di S Giovanni, rifampicina, itro/ketoconazolo, fenitoina, fenobarbital.
L’effetto ipoglicemizzante della repaglinide può essere ridotto inoltre dalle seguenti sostanze: contraccettivi orali, carbamazepina, tiazidici, corticosteroidi, danazolo, ormoni tiroidei e simpaticomimetici.

Glitazoni
Migliorano la sensibilità periferica all’insulina, ma possono indurre ritenzione idrica e comportano un aumentato rischio di scompenso cardiaco nei pz già a rischio per tale patologia.
Ritirato dal commercio in Francia 10 giugno 2011 Actos pioglitazone cpr 15-30 mg; dose/die 15-45 mg 1 volta die; Competact pioglitazone 15 mg+metformina 850 mg da 1 a 2 cpr die.
• le compresse di pioglitazone vanno assunte per via orale una volta al giorno con o senza cibo. Le compresse devono essere inghiottite con un bicchiere d’acqua. Se somministrato con gemfibrozil e rifampicina controllare attentamente la glicemia (il primo aumenta l’effetto e il secondo diminuisce l’effetto del pioglitazione). Non influenza digossina, warfarin e metformina.

Il fabbisogno medio di insulina è di 30U/die per le donne e di 42U/die per gli uomini, per cui il trattamento insulinico può essere iniziato con dosi di 0.6 UI/kg di peso corporeo ideale.

Ad es. in un soggetto di circa 70 kg si potrà iniziare il trattamento con 5 UI di insulina pronta a colazione, 15 UI a pranzo e 10 UI a cena, aggiungendo per il fabbisogno notturno 7-8 unità di insulina ad azione ritardata.

Per quanto riguarda l’insulina dei pasti (Actrapid, Humulin R, Humalog, Novorapid):
Eseguire il dosaggio della glicemia prima della somministrazione di insulina ai pasti.
1. Se la glicemia è compresa tra 80 e 120, fare la dose di insulina prevista
2. Se la glicemia è compresa tra 120 e 150, aumentare la dose del 20% (ad es., se la dose prevista era di 10 U, farne 12)
3. Se la glicemia è compresa tra 150 e 200, aumentare la dose del 30%
4. Se la glicemia è oltre 200, aumentare la dose del 40%
5. Se la glicemia è compresa tra 60 e 80, ridurre la dose del 30%
6. Se la glicemia è inferiore a 60, non fare insulina

Per quanto riguarda l’insulina della sera/notte (Protaphane, Humulin I, Monotard, Lantus):
1. Se la glicemia al mattino a digiuno è compresa tra 90 e 120, mantenere la dose di insulina notturna
2. Se la glicemia al mattino è tra 120 e 160, aumentare la insulina della notte del 20%
3. Se la glicemia al mattino è tra 160 e 200, aumentare la insulina della notte del 30%
4. Se la glicemia al mattino è tra 60 e 90, diminuire la insulina della notte del 20%

Esempio Uomo di 60 Kg
Dose totale 0.5 UI x Kg/peso ovvero 0.5 x 60 Kg = 30 UI die
Dose di bolo Novorapid o Humalog 50% (20% circa della dose di partenza totale ad ogni pasto ovvero 15 UI = (15% colazione, 30% pranzo e 30% a cena) ovvero 3 UI ore 8; 6 UI ore 13; 6 UI a cena = 15 UI totale
Dose basale (Glargine Lantus, Detemir Levemir) 50% della dose totale prima di coricarsi ovvero 15 UI ore 22
Attenzione alla “Ipoglicemia”
I sintomi (disturbi) dell’ipoglicemia sono: sudorazione, tremore, senso di freddo o brividi, senso di fame, batticuore, ansia, irritabilità, confusione mentale, difficoltà a parlare, vista annebbiata, capogiro o mal di testa. Se non si interviene alla svelta, in alcuni casi può esserci perdita di coscienza (svenimento).
Nel sospetto (quando non si può misurare con il glucometro) o nella certezza dell’ipoglicemia bisogna agire subito
prendendo 15 g di zuccheri semplici, ad esempio uno fra i seguenti:
• 2 caramelle fondenti
• 3 caramelle dure
• 3 zollette di zucchero
• 3 bustine di zucchero sciolte in acqua
• 1 cucchiaio da brodo e mezzo colmo di zucchero
• 1 cucchiaio da brodo e mezzo colmo di marmellata
• 1 bicchiere grande (circa 150 ml) di una bibita zuccherata (es. Coca-Cola)
• 1 bicchiere piccolo (circa 100 ml) di succo di frutta
• 1 bicchiere grande e mezzo (circa 200 ml) di spremuta di arancio